Σπούδασε φιλολογία στη Φιλοσοφική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών. Στη συνέχεια εξειδικεύθηκε στη Γερμανία στην αρχαιολογία. Επέστρεψε και Διορίσθηκε έφορος αρχαιοτήτων (1885). Αργότερα έγινε υφηγητής της αρχαιολογίας στο Πανεπιστήμιο των Αθηνών. Διενήργησε ανασκαφές στη Λακωνία και Μεσσηνία.

Το 1900 παραιτήθηκε για ξεκινήσει την πολιτική του καριέρα στη Σάμο. Συγκρότησε τη δική του πολιτική ομάδα με στόχο την αυτονόμηση της Πολιτείας της Σάμου στηλιτεύοντας την κακοδιαχείριση των διοριζόμενων από την Πύλη, χριστιανών ηγεμόνων και ζήτησε την διεύρυνση των πολιτικών ελευθεριών. Ο ηγεμόνας της Χίου, Ανδρέας Κοπάσης έφτασε να ζητήσει από το Σουλτάνο στρατιωτικές ενισχύσεις! Οι Σαμιώτες αντέδρασαν έντονα (1908) και εστάλη όλος ο Τουρκικός στόλος προς εκφοβισμό και καταστολή. Έτσι ο Σοφούλης αναγκάστηκε να εγκαταλείψει τη Σάμο. Οι τουρκικές αρχές καταδίκασαν ερήμην σε θάνατο τον Σοφούλη και τους συνεργάτες του. Τον Μάρτιο του 1912 δολοφονήθηκε ο Κοπάσης. Πέντε μήνες μετά οι Σάμιοι επαναστάτησαν και ο Σοφούλης ηγήθηκες σκληρών μαχών. Οι Τούρκοι απεχώρησαν και έγινε ανακωχή στις 23.9.1912.

Η Σαμιακή εθνοσυνέλευση εξέλεξε πρόεδρό της τον Σοφούλη. Λίγο αργότερα η εθνοσυνέλευση των Σαμίων διακήρυξε την ένωση με την Ελλάδα. Μετά τους Βαλκανικούς πολέμους ο Σοφούλης διορίσθηκε Γενικός Διοικητής Μακεδονίας (1914). Τάχθηκε με το μέρος του Ελ. Βενιζέλου και το 1915 εξελέγη βουλευτής Σάμου και συμμετείχε στο κίνημα της Εθνικής Άμυνας. Ανέλαβε το υπουργείο Εσωτερικών. Στις εκλογές του 1923 εξελέγη βουλευτής Σάμου. Υποστήριξε τον Αλεξ. Παπαναστασίου και τάχθηκε υπέρ της κατάργησης της βασιλείας. Εξελέγη υπαρχηγός του Κόμματος των Φιλελευθέρων.

Διετέλεσε τρείς φορές Πρωθυπουργός για μικρά διαστήματα και επανειλημμένως Πρόεδρος της Βουλής και βουλευτής. Αργότερα υπουργός Εσωτερικών και Στρατιωτικών. Έδωσε ψήφο εμπιστοσύνης στον Ι. Μεταξά . Συνελήφθη και φυλακίστηκε επί 6μηνο από του ς Γερμανούς. Συμμετείχε σε διάφορους πολιτικούς σχηματισμούς με μετριοπάθεια και επιδίωξε τον πολιτικό συμβιβασμό για εθνικό συμφέρον για να αποφευχθεί ο εμφύλιος. Η πολιτεία τον τίμησε με τον Μεγαλόσταυρο του Τάγματος του Σωτήρος.