Σπούδασε Νομικά στο πανεπιστήμιο Αθηνών και στη συνέχεια μετεκπαιδεύτηκε στη Γερμανία, Γαλλία και Αγγλία. Συνδέεται με τον κύκλο των Δημοτικιστών και προοδευτικών διανοούμενων της εποχής. Στα 1908 ιδρύει την “Κοινωνιολογική Εταιρία“. Συντάσσεται με το στρατιωτικό κίνημα του Γουδί 1909. Ιδρύει τον επόμενο χρόνο το Λαϊκό Κόμμα. Εκλέγεται βουλευτής Αρκαδίας. Εργάζεται υπέρ της απαλλοτριώσεως των γεωργικών εκτάσεων που ανήκουν σε παλαιά τσιφλίκια.
Συμμετέχει ως εθελοντής στους Βαλκανικούς πολέμους και παρασημοφορείται για την ανδρεία του. Προσχωρεί στο κίνημα του Ελευθ. Βενιζέλου (1915) και αναλαμβάνει το υπουργείο Συγκοινωνιών το οποίο κρατά μέχρι το 1920, κατόπιν το υπουργείο Περιθάλψεως και Εσωτερικών. Το 1922 συμμετέχει στη σύνταξη του “Δημοκρατικού Μανιφέστου” καλεί τον βασιλιά Κωνσταντίνο να παραιτηθεί για να μην ανατραπεί η συνθήκη των Σεβρών. Καταδικάζεται σε 3ετη φυλάκιση στη Λαμία.
Μετά την Μικρασιατική καταστροφή ιδρύει το κόμμα της “Δημοκρατικής Ένωσης – Αγροτικόν και Εργατικόν Κόμμα” . Ο Παπαναστασίου διακηρύσσει την ανάγκη της αβασίλευτης δημοκρατίας (1923) στις εκλογές της Δ΄ Εθνικής Συντακτικής Συνέλευσης. Αναλαμβάνει την Πρωθυπουργία το 1924 και ανακηρύσσει το πολίτευμα της αβασίλευτης Δημοκρατίας, το οποίο επικυρώνεται με δημοψήφισμα με 70%, εξ ου και κερδίζει την προσωνυμία “Πατέρας της Δημοκρατίας“.
Το 1924 στρέφεται εναντίον της δικτατορίας του Θ. Πάγκαλου, συλλαμβάνεται και εκτοπίζεται. Το 1926 εκλέγεται βουλευτής Μαντινείας και αναλαμβάνει υπουργός Γεωργίας έως το 1928. Το 1932 σχηματίζει κυβέρνηση προσωπικοτήτων, γίνεται υπουργός Γεωργίας και Εθνικής οικονομίας. Αντιτίθεται στο κίνημα του 1935 . Φυλακίζεται με την παλινόρθωση της Βασιλείας, αθωώνεται και πάλι εκτοπίζεται.
Το 1936 εκλέγεται και πάλι βουλευτής, αντιτίθεται και αρνείται ψήφο εμπιστοσύνης στον Ι. Μεταξά. Το έργο του Παπαναστασίου ήταν τεράστιο, απαριθμούμε: έβαλε τις βάσεις της ομαδικής μεταφοράς (συγκοινωνιακά μέσα) ταχυδρομείων και τηλεγραφίας. Θέσπισε το εθνικό κτηματολόγιο, οικοδομικούς κανονισμούς, ρυθμιστικό σχέδιο της πόλεως των Αθηνών. Συστήνει την Διεθνή επιτροπή ανοικοδόμησης της Θεσσαλονίκης. Ιδρύει το Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης (1924). Αναδιοργάνωσε το ΕΜΠ και την Σχολή Καλών τεχνών.
Φιλότεχνος βοηθά στον εμπλουτισμό της Εθνικής Πινακοθήκης. Στενός φίλος όλων των λογοτεχνών και εικαστικών (Κ. Παρθένη, Κ. Παλαμά, Αλ. Δελμούζου, Μ. Καλομοίρη, Αγ. Σικελιανού κ.α). Οργάνωσε τους Γεωργικούς Συνεταιρισμούς και σχολές γεωργικής εκπαίδευσης. Ίδρυσε την Αγροτική Τράπεζα. Δημιούργησε το Πεδίον του Άρεως ως Πάρκο, άνοιξε τις πόρτες του Βασιλικού κήπου και το μετονόμασε σε Εθνικό κήπο.
Στο ιδεολογικό επίπεδο ήταν βαθύτατα Δημοκράτης, καινοτόμος και πρωτοπόρος για την εποχή του, όπως : σε θέματα Πολιτικού γάμου, γυναικείας ψήφου, προστασία μητρότητας, εξώγαμων τέκνων, κοινωνικές ασφαλίσεις, κατάργησης θανατικής ποινής, διαχωρισμού εκκλησίας και κράτους, συνδικαλιστικής και συνεργατικής οργάνωσης, ψηφοφορίας με απλή αναλογική, κ.α Για όλα αυτά δεν μπορούσε να δεχτεί τον αυταρχισμό και τα δικτατορικά κινήματα, πράγμα σύνηθες για την εποχή. Επίσης ήταν υπέρ της ισότιμης συνεργασίας των κρατών και βοήθησε στην δημιουργία της Βαλκανικής Ένωσης και Ελληνοτουρκικής φιλίας μεταξύ Ελ. Βενιζέλου και Κεμάλ Ατατούρκ, (1930-1933). Ο Γ. Παπανδρέου είπε: Ο Βενιζέλος επραγματοποίησεν εις την Ελλάδα το έθνος και το κράτος. Ο Αλ. Παπαναστασίου εισήγαγε εις αυτήν τον πνευματικόν και κοινωνικόν χαρακτήρα. Αποτέλεσε εγκαλλώπισμα του πολιτικού κόσμου της Ελλάδος. Ενάρετος όσον ουδείς, με ευψυχίαν όσον ουδείς.