Ο κατά κόσμον Αριστοκλής Σπύρου, γεννήθηκε στο Βασιλικό Πωγωνίου των τότε τουρκοκρατούμενων Ιωαννίνων την 6η Απριλίου 1886. Ήταν υιός του γιατρού Ματθαίου Σπύρου και της Ελένης το γένος Μοκόρου. Από μικρός έδειξε την κλίση του προς τα γράμματα. Έτσι, με προτροπή του μετέπειτα Μητροπολίτη Παραμυθίας Αθηναγόρα Ελευθερίου, εστάλη το 1903 για σπουδές στη μεγάλη Θεολογική Σχολή της Χάλκης. Το 1910, έλαβε το πτυχίο του στη θεολογία, εκάρη μοναχός, χειροτονήθηκε διάκονος και έλαβε το όνομα Αθηναγόρας. Ο Αθηναγόρας γνωρίζοντας τη σπουδαιότητα της επικοινωνίας με Ανατολή και Δύση έδειξε νωρίς ενδιαφέρον για τις ξένες γλώσσες κι έτσι μπορούσε να μιλάει τα ελληνικά, τα αγγλικά τα τουρκικά, τα γαλλικά, τα αλβανικά, τα ρουμανικά, τα ισπανικά, και τα ρωσικά.
Το 1919, ο τότε Αρχιεπίσκοπος Αθηνών Μελέτιος Μεταξάκης τον προσέλαβε ως αρχιδιάκονο και γραμματέα της Αρχιεπισκοπής. Τον Δεκέμβριο του 1922, επί επαναστατικής κυβέρνησης Ν. Πλαστήρα, σε ηλικία 36 ετών και ενώ ήταν ακόμα διάκονος, χειροτονήθηκε ιερέας, επίσκοπος και άμεσα εξελέγη Μητροπολίτης Κερκύρας.
Το 1930, ορίστηκε από την Ιερά Πατριαρχική Σύνοδο του Οικουμενικού Πατριαρχείου Αρχιεπίσκοπος Βορείου και Νοτίου Αμερικής. Χρημάτισε σε αυτή τη θέση μέχρι το 1948. Κατά τη διάρκεια τής εκεί θητείας του, κατόρθωσε να ενώσει τις διαιρεμένες από τον εθνικό διχασμό κοινότητες, έδωσε ιδιαίτερο βάρος στην ανέγερση ναών και σχολείων και ίδρυσε την ελληνορθόδοξη σχολή θεολογίας του Τιμίου Σταυρού στη Βοστώνη. Στις ΗΠΑ συνδέθηκε στενά με τον τότε πρόεδρο τέκτονα Φραγκλίνο Ρούσβελτ.
Τον Οκτώβριο του 1948 ο οικουμενικός πατριάρχης Μάξιμος Ε‘ οδηγείται σε παραίτηση πιεζόμενος από τις Η.Π.Α., Ηνωμένο Βασίλειο, Ελλάδα και Τουρκία. Η επίσημη εκδοχή ήταν λόγοι υγείας. Φημολογείται όμως, ότι είχε ενοχλήσει η φιλορωσική του πολιτική. Υπήρξαν διάφοροι υποψήφιοι για την διαδοχή του. Η Ελλάδα προέκρινε τον Αρχιεπίσκοπο Αθηνών Χρύσανθο η Τουρκία έθεσε βέτο εναντίων του μητροπολίτη Δέρκων Ιωακείμ, η Ιερά Σύνοδος του Πατριαρχείου μάλλον είχε προτίμηση στον μητροπολίτη Μηθύμνης Διονύσιο.
Μετά όμως από την σθεναρή υποστήριξη του Ηνωμένου Βασιλείου και των Η.Π.Α. και την προσωπική εμπλοκή του τότε Προέδρου τέκτονα Χάρρυ Τρούμαν, τελικά την 1η Νοεμβρίου 1948 εξελέγη ο Αθηναγόρας ως ο 268ος Οικουμενικός Πατριάρχης Κωνσταντινουπόλεως και Νέας Ρώμης. Δεν ενθρονίσθηκε όμως παρά την 26η Ιανουαρίου 1949. Δεν ενθρονίσθηκε διότι υπήρχε ένα κώλυμα. Σύμφωνα με την συνθήκη της Λωζάννης αλλά και τους τουρκικούς νόμους, ο οικουμενικός Πατριάρχης πρέπει υποχρεωτικά να είναι υπήκοος Τουρκίας, κάτι που προφανώς δεν συνέβαινε με τον Αθηναγόρα. Τα πράγματα είχαν φτάσει σε αδιέξοδο όταν παρενέβη Πρόεδρος Χάρρυ Τρούμαν, ο οποίος με δική του πρωτοβουλία, επεβίβασε τον Αθηναγόρα στο επίσημο αεροσκάφος του Προέδρου (το πρώτο Air force με την ονομασία “Sacred Cow”) και τον έστειλε στην Πόλη. Διεμήνυσε δε στην Τουρκία ότι θα έπρεπε να δώσει άμεσα λύση στο θέμα. Πράγματι, και ενώ το αεροσκάφος υπερίπτατο του Ατλαντικού, με την δικαιολογία ότι ο Αθηναγόρας είχε γεννηθεί στην Οθωμανική Αυτοκρατορία τού απενεμήθη η Τουρκική Υπηκοότητα.
Η σημασία του και η εμβέλειά του έργου του, είναι παγκοσμίου και ιστορικού μεγέθους. Ο Αθηναγόρας, έγινε ο ηγέτης και ο μεγαλύτερος θιασώτης της οικουμενικής κινήσεως η οποία είχε ξεκινήσει ήδη από το 1920. Ο μεγαλύτερος υποστηρικτής του Παγκοσμίου Συμβουλίου Εκκλησιών που ιδρύθηκε λίγους μήνες πριν την ενθρόνισή του. Ιστορική χαρακτιρίζεται η συνάντηση του Οικουμενικού Πατριάρχη Αθηναγόρα με τον Πάπα Παύλο ΣΤ΄. Η συνάντηση αυτή έγινε την Κυριακή, 5η Ιανουαρίου του 1964 και ώρα 9:30 το βράδυ επί του Όρους των Ελαιών στα Ιεροσόλυμα για πρώτη φορά μετά το σχίσμα. Επίσης ιστορικής σημασίας η άρση των Αναθεμάτων του 1054 μεταξύ των δύο Εκκλησιών την 7η Δεκεμβρίου 1965.
Ο Πατριάρχης Αθηναγόρας Α’, απεβίωσε την 7 Ιουλίου 1972 στο ελληνικό νοσοκομείο του Βαλουκλί. Η σωρός του, μεταφέρθηκε με πομπή στην Ιερά Μονή της Ζωοδόχου Πηγής του Βαλουκλή, όπου και ετάφη, κοντά στους τάφους των προ αυτού Οικουμενικών Πατριαρχών.